Posicionamiento de la Red Argentina Pública de Evaluación de Tecnologías Sanitarias sobre el Ibuprofeno inhalatorio para pacientes con COVID-19 al 18 de Septiembre del 2020 / Positioning of the Argentine Public Health Technology Assessment Network on inhaled Ibuprofen for patients with COVID-19 to September 18, 2020

INTRODUCCIÓN: La pandemia de COVID-19 causada por un nuevo virus SARS-CoV2, ha desencadenado la búsqueda vertiginosa de alternativas terapéuticas o preventivas que permitan mitigar su impacto. En la carrera contra el virus, en lo que va del año, se han registrado en Argentina 634 presentaciones de estudios1. El 30% pertenecen a intervenciones farmacoterapéutica, algunos son agentes con actividad viral especí_ca, otros con diferentes indicaciones a los _nes de explorar un eventual "reposicionamiento terapéutico", o bien la búsqueda de estrategias para la inmunización activa o pasiva. En ese contexto, las agencias regulatorias, los organismos sanitarios internacionales y las sociedades cientí_cas en todo el mundo han emitido diferentes recomendaciones que orientan sobre las indicaciones y formas de administración de estas terapias, y algunos resultados preliminares. ACERCA DEL IBUPROFENO: Al principio de la pandemia se cuestionó fuertemente el uso de Ibuprofeno vía oral en pacientes con COVID-19, bajo la "sospecha" de un supuesto efecto perjudicial en el curso de la enfermedad; basado en la información de las _chas técnicas de los medicamentos disponibles en el mercado, que contienen ibuprofeno. Se sabe que, el ibuprofeno puede enmascarar los síntomas de las infecciones, lo que podría retrasar los diagnósticos y llevar a la detección avanzada de infecciones, aunque se re_ere a cuadros generales, no especí_camente a la infección por COVID 19. Posteriormente, se han publicado varias decenas de estudios no aleatorizados, que si bien no son de_nitivos, parecen descartar que estos medicamentos lleve a un peor resultado clínico. De hecho, algunos investigadores han planteado que incluso podrían tener un efecto bene_cioso en ciertas etapas de la enfermedad, por lo que hay "ensayos" en curso evaluando esta hipótesis3 4. Entre estos estudios, sólo 2 estudios (uno con ibuprofeno inhalado y uno con ibuprofeno lipídico vía oral) y un estudio observacional presentan protocolos publicados5, aún sin resultados publicados en revistas cientí_cas con revisión de pares. RESULTADOS: La droga debe actualmente continuar bajo investigación en por lo menos un ensayo clínico controlado (a menos que todos los ensayos clínicos hayan sido completados y el sponsor busque activamente la aprobación de la droga investigada para su comercialización). Debe al menos haber completado la fase II de investigación, para la enfermedad o síntoma que se indica, no considerándose estudios realizados para otras indicaciones. Debe existir al menos una publicación (publicación de prestigio reconocido) de al menos un estudio clínico. Debe haberse completado la fase preclínica, con estimulación de los márgenes de seguridad. El pedido de uso compasivo deberá ir acompañado de una declaración de fabricante, de un informe con los antecedentes del paciente y la justi_cación para el uso de la droga rmados por el médico tratante y un consentimiento escrito _rmado por el paciente a tratar, acompañado de la información de los motivos por los cuales se usará dicha droga. Si la droga ha sido previamente autorizada por la autoridad sanitaria de un país extranjero. El pedido de uso compasivo deberá ir acompañado de una declaración del fabricante, de un informe con los antecedentes del paciente y la justi_cación para el uso de la droga _rmados por el médico tratante y un consentimiento escrito _rmado a tratar, acompañado de la información de los motivos por los cuales se usará dicha droga. El pedido de uso compasivo deberá ir acompañado por los trabajos de investigación preclínica, de los ensayos clínicos realizados para la indicación propuesta y el certicado de autorización de la droga en ese país. CONCLUSIÓN: La RedArets no recomienda el uso de ibuprofeno inhalatorio hasta no contar con evidencia sobre su e_cacia y seguridad proveniente de estudios clínicos bien diseñados con bajo riesgo de sesgo como los ensayos controlados aleatorizados.

Tratamiento farmacológico antipirético en cuadro de infección por COVID-19 / Antipyretic pharmacological treatment in the case of COVID-19 infection

CONTEXTO: En los últimos años, nuevas infecciones por coronavirus han surgido periódicamente en varios países del mundo. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) ocurrió en 2002, infectando a 8422 personas y causando 916 muertes durante la epidemia. El síndrome de coronavirus del Medio Oriente (MERS ­ CoV) se identificó por primera vez en 2012. Un total de 2499 casos fueron confirmados por laboratorio de MERS. A finales de 2019, un nuevo coronavirus surgió en Wuhan (China) y se extendió rápidamente. El patógeno se confirmó y fue nombrado oficialmente enfermedad por coronavirus ­ 19 (COVID ­ 19) por la Organización Mundial de la Salud (OMS). El cuadro clínico de la infección por COVID-19 cursa con fiebre en un gran porcentaje de los casos (>80%), siendo esta uno de los criterios diagnósticos establecidos desde el inicio del brote en China1 , aceptados por la OMS y por todos los países incluyendo Argentina. Desde hace unos años se han reportado efectos adversos relacionados con el uso de ibuprofeno en infecciones respiratorias. El Ministerio de Salud de Francia y agencia regulatoria de ese país emitieron un alerta sobre este tema, observando que el uso de ibuprofeno podría asociarse a una peor evolución clínica. TECNOLOGÍA: El ibuprofeno es un AINE derivado del ácido propiónico. Es útil como analgésico-antipirético y presenta además actividad antiinflamatoria. El paracetamol o acetaminofén es un metabolito activo de la fenacetina. Es útil como analgésico-antipirético pero tiene baja actividad antiinflamatoria. BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, estudios de casos y controles y de cohortes prospectivas y retrospectivas, y Guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia. RESULTADOS: Una revisión sistemática del año 2009 sobre estudios en niños concluye que el ibuprofeno, el paracetamol y el placebo tienen perfiles de tolerabilidad y seguridad similares en términos de síntomas gastrointestinales, asma y efectos adversos renales. Si bien los datos del estudio pueden no reflejar el uso de estos fármacos sin receta, los resultados son relevantes en relación al perfil de seguridad del tratamiento general con ibuprofeno o paracetamol en niños. Una revisión en pacientes pediátricos 4 concluye que la terapia combinada o alterna resultó más efectiva que la monoterapia para reducir la temperatura corporal. Sin embargo, el beneficio parecía modesto y probablemente no clínicamente relevante. El efecto sobre la incomodidad del niño y el número de dosis de medicación también fue modesto. Las evidencias no son lo suficientemente sólidas como para alentar el paracetamol y el ibuprofeno combinados o alternos en lugar de la monoterapia para tratar a los niños con fiebre, lo que refuerza la recomendación actual de la mayoría de las guías internacionales. Dos estudios randomizados en personas con infecciones respiratorias mostraron hallazgos similares a los estudios observaciones sobre mayores complicaciones en la evolución en quienes recibieron ibuprofeno comparado con paracetamol . Otro estudio registrado en Cochrane Library sobre niños tratados con ibuprofeno o paracetamol y uno más reciente denominado PITCH trial evaluó la asociación de ibuprofeno más paracetamol comparado con paracetamol solo 8 mostraron mayor tasa de eventos adversos con ibuprofeno. Los estudios observacionales pueden brindar información muy importante para establecer la seguridad de intervenciones. En niños se observó una posible asociación entre el uso de ibuprofeno y mayor riesgo de complicaciones pleuropulmonares como el empiema. También en adultos hay reportes sobre potenciales mayores complicaciones. Hay estudios que encontraron mayor riesgo de infarto en pacientes que cursaban una infección respiratoria aguda11 , y otros lo asociaron con mayor riesgo de ACV durante estas infecciones. RECOMENDACIÓN: En favor de la utilización de paracetamol en lugar de ibuprofeno como agente antipirético en el contexto de pandemia por COVID-19.

Tratamiento farmacológico antitérmico en cuadro de infección por COVID-19 / Antipyretic pharmacological treatment in case of COVID-19 infection

CONTEXTO: En los últimos años, nuevas infecciones por coronavirus han surgido periódicamente en vários países del mundo. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) ocurrió em 2002, infectando a 8422 personas y causando 916 muertes durante la epidemia. El síndrome de coronavirus del Medio Oriente (MERS ­ CoV) se identificó por primera vez en 2012. Un total de 2499 casos fueron confirmados por laboratorio de MERS. A finales de 2019, un nuevo coronavirus surgió en Wuhan (China) y se extendió rápidamente. El patógeno se confirmó y fue nombrado oficialmente enfermedad por coronavirus ­ 19 (COVID ­ 19) por la Organización Mundial de la Salud (OMS). TECNOLOGÍA: El ibuprofeno es un AINE derivado del ácido propiónico. Es útil como analgésico-antipirético y presenta además actividad antiinflamatoria. El paracetamol o acetaminofén es un metabolito activo de la fenacetina. Es útil como analgésico-antipirético, con baja actividad antiinflamatoria. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los antipiréticos más utilizados en la práctica clínica cotidiana para atención de cuadros respiratorios suelen ser los AINES como el ibuprofeno y el paracetamol. De manera adicional, en población pediátrica en nuestro país es muy frecuente la utilización como antipirético de la dipirona. METODOLOGÍA:Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, estudios de casos y controles y de cohortes prosp ectivas y retrospectivas, y Guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia. RESULTADOS: No hay estudios sobre resultados con el uso de Ibuprofeno y Paracetamol en infecciones por COVID-19. Algunos estudios controlados y diversos estudios observacionales en adultos y niños con otras infecciones respiratorias agudas muestran un potencial mayor riesgo de complicaciones en pacientes con infecciones respiratorias agudas tratados con ibuprofeno comparado con paracetamol. Algunas recomendaciones de expertos sugieren el uso de Paracetamol en lugar de ibuprofeno en base a menor tasa de eventos adversos y menor tasa de nuevas consultas médicas. RECOMENDACIÓN: En favor de la utilización de paracetamol en lugar de ibuprofeno como agente antipirético en el contexto de pandemia por COVID-19 como tratamiento inicial. En personas con infección respiratoria de cualquier origen, el paracetamol probablemente tiene una efectividad similar a los AINES (como ibuprofeno) en el alivio de los síntomas y podría generar menos efectos adversos, principalmente gastrointestinales.

Uso de aines en pacientes con diagnóstico de COVID-19 / Use of NSAIDs in patients diagnosed with COVID-19

INTRODUCCIÓN: Uno de los medicamentos usados para aliviar la sintomatología causada por la infección del virus SARS-Cov-2 son los AINES (anti-inflamatorios no esteroideos). Estos fármacos se suelen indicar en caso de dolor de garganta, malestar general, que se encuentra dentro de la sintomatología del COVID19 descrita por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Ante este escenario se planteó que el ibuprofeno o algún otro AINES, podría ser contraproducente en pacientes con COVID19 ya que los AINES, como el ibuprofeno, podrían incrementar la cantidad de receptores de ECA2 en las células humanas, haciendo más propenso al paciente hacer una infección por COVID19 (Fang, Karakiulakis, and Roth 2020). Por otro lado, los eventos adversos (EA) encontrados por el uso de ibuprofeno son alteraciones metabólicas propias de su mecanismo de acción al inhibir la adherencia plaquetaria producen incremento del tiempo de coagulación (TC), anemia, por lo que se debe monitorear la ocurrencia de este y otros EA. Para resolver estas dudas sobre el uso de AINES como ibuprofeno en el tratamiento de pacientes con COVID 19, encontramos los siguientes documentos. POSICIONES DE ENTIDADES INTERNACIONALES: En el pronunciamiento de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) realizado el 18 de marzo 2020, se menciona que a la fecha no existe evidencia científica consistente que respalde el no uso de ibuprofeno u otros AINES en el manejo de pacientes con COVID19, dado que no se ha podido comprobar que agrave la enfermedad. Señala que se está buscando información al respecto y que no se tiene registro de que se incrementen los EA en pacientes con COVID19. Por tanto, no encuentra fundamento para que aquellos pacientes que ya reciben ibuprofeno abandonen su uso. Sin embargo, menciona que para aquellos pacientes que recién iniciarán terapia para aliviar los síntomas de COVID19, para ellos aconseja que se priorice el uso de paracetamol por sobre los AINES, incluido el ibuprofeno. La EMA establece que a la fecha no existe evidencia científica que respalde que los AINEs se asocien a mayor deterioro clínico de los pacientes con COVID-19. Señala que el Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) de la EMA está recopilando información al respecto, desde mayo del 2019. La investigación se inició al conocerse los resultados de un análisis francés realizado por la French National Agency for La EMA establece que a la fecha no existe evidencia científica que respalde que los AINEs se asocien a mayor deterioro clínico de los pacientes con COVID-19. Señala que el Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) de la EMA está recopilando información al respecto, desde mayo del 2019. La investigación se inició al conocerse los resultados de un análisis francés realizado por la French National Agency for Medicines and Health Products Safety (ANSM) 1 donde se propone que pacientes con infecciones virales (varicela) y bacteriana podrían deteriorar el curso clínico del paciente.. National Health System: Posición publicada al 20 de marzo del 2020, donde se recomienda que hasta que se publique nueva información científica al respecto, los pacientes con síntomas de coronavirus deben de recibir paracetamol como primera opción de tratamiento, por sobre ibuprofeno, siempre que el paciente no tenga contraindicación de uso de paracetamol. Además, indica que aquellos pacientes que ya vienen recibiendo ibuprofeno no es necesario que lo descontinúen. La información científica existente no es concluyente para determinar que existe un incremento de las complicaciones por COVID19 y el uso de ibuprofeno. Al momento, se ha designado a NICE (National Institute for Health and Care Excellence) una revisión de la evidencia al respecto. POSICIONES DE ENTIDADES NACIONALES: DIGEMID se pronuncia respecto al uso de ibuprofeno u algún otro AINEs como medicamento para tratar el dolor y la fiebre que se pueden producir en los pacientes con COVID-19. Al respecto señala que el paracetamol debería ser el medicamento de elección para contrarrestar los síntomas en COVID-19, en pacientes que recién presentan síntomas. En aquellos que vienen utilizando ibuprofeno u algún otro AINEs, no se encuentra fundamento para suspender su uso. Ante ello DIGEMID señala que esperarán que el informe del Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC) de la European Medicines Agency (EMA), para determinar la seguridad de AINEs como ibuprofeno y su relación con el deterioro cuando los pacientes tienen infecciones (dicho informe inició en mayo 2019). CONCLUSIÓNES: Por lo expuesto, al momento, no existe fundamento que avale que el ibuprofeno o algún otro AINES incremente la susceptibilidad de contraer COVID-19 o que el paciente haga la forma grave de la enfermedad. La OMS, OPS, EMA, NHS y DIGEMID no recomiendan suspender tratamiento con ibuprofeno o algún otro AINES si ya los están tomando. Sin embargo, mencionan también que, si una persona va a iniciar medicación, entonces priorice el uso de paracetamol sobre el de ibuprofeno (o a cualquier otro AINES) dado que la evidencia en general aun es escaza, y mientras se va estudiando el tema para llegar a un resultado más confiable.